Адренолейкодистрофия – наследственно обусловленное заболевание, проявляющееся в дефекте генов, ответственных за обмен жирных кислот в пероксисомах (внутриклеточных органеллах). Симптоматика заболевания обусловлена поражением центральной нервной системы (хорошо просматривается на снимках МРТ головного мозга) и нарушением функции надпочечников, что выявляется посредством МРТ надпочечников. Диагностика происходит на основании клинических проявлений и данных лабораторно-инструментальных исследований. Лечение направлено на устранение симптомов и поддержание нормальной жизнедеятельности пациента.
Заболевание имеет несколько названий: адреномиелонейропатия, болезнь Шильдера, диффузный периаксиальный энцефалит, болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельда. Адренолейкодистрофия наследуется по рецессивному типу с половой Х-хромосомой. Преимущественно болеют мальчики, так как имеют одну Х-хромосому в геноме, и болезнь всегда проявляется у носителя дефектного гена. Частота встречаемости – 1 случай на 17000 живорожденных мальчиков.
Причины адренолейкодистрофии
Мутация гена ABCD1, локализующегося в длинном плече Х-хромосомы, приводит к неправильному кодированию белка ALDP (адренолейкодистрофический протеин). Белок осуществляет транспорт молекул и ионов через мембраны клеток и внутриклеточных органелл.
При адренолейкодистрофии белок перестает функционировать, вызывая накопление в клетках длинноцепочечных жирных кислот, которые поступают с пищей. Симптомы заболевания формируются из-за неспособности организма обработать в пероксисомах поступающие извне и синтезирующиеся в организме жирные кислоты, так как нарушен их транспорт.
Патогенез
Количество насыщенных длинноцепочечных жирных кислот в клетках при адренолейкодистрофии многократно возрастает по сравнению со значениями здорового человека. Максимальные концентрации измененных жирных кислот наблюдаются в составе сфингомиелина эритроцитов и липидов миелиновой оболочки нервных клеток. Нормальная структура миелиновой оболочки нарушается, в ней появляется большое количество эфиров холестерина, что обуславливает церебральную клиническую симптоматику. Эфиры холестерина оказывают токсическое действие на клетки надпочечников, что ведет к нарушению продукции гормонов (кортизол, альдостерон).
Классификация
В зависимости от экспрессивности (степени проявления) пораженного гена, возраста пациента, в котором произошел дебют болезни, выделяют несколько форм адренолейкодистрофии:
церебральная (детская, юношеская, взрослая формы) – чаще встречается у детей и подростков, начинается в раннем школьном возрасте, быстро прогрессирует, в большинстве случаев к церебральной форме присоединяется надпочечниковая недостаточность;
адреномиелонейропатия – характерна для взрослых, начинается в возрасте 12-50 лет, сочетает поражение надпочечников и периферическую нейропатию;
надпочечниковая недостаточность – встречается в 10% случаев, характерна для мальчиков, снижается продукция глюкокортикоидов, позже – минералокортикоидов;
неврологическая симптоматика у гетерозиготных носительниц – встречается у женщин, имеющих одну пораженную Х-хромосому и одну здоровую, преимущественно протекает в церебральной форме или в виде адреномиелонейропатии.
Симптомы
Характер проявления генной активности определяет разнообразие клинической картины и степень выраженности симптомов.
Для церебральной формы характерны следующие нарушения:
гиперактивное поведение или снижение поведенческой активности;
проблемы в обучении, снижение памяти, недостаток концентрации внимания;
эпизоды агрессии;
быстро прогрессирующее слабоумие;
нарушения зрительной функции и слуха;
позднее присоединяются симптомы надпочечниковой недостаточности;
смертельный исход наступает в течение 15 лет после начала проявления симптоматики.
Адреномиелонейропатия характеризуется сочетанием хронической надпочечниковой недостаточности и поражения спинного мозга и периферических нервов. У пациента снижается чувствительность конечностей, нарушаются процессы мочеиспускания, дефекации, снижается потенция. Позже развиваются эмоциональные нарушения, депрессия, недостаточность яичек, облысение.
У гетерозиготных женщин симптоматика проявляется к 40-60 годам. В тяжелых случаях наблюдаются церебральные симптомы, для умеренного течения болезни характерны симптомы адреномиелонейропатии с поражением нижних конечностей и расстройством функции тазовых органов. Надпочечниковая недостаточность наблюдается крайне редко.
Осложнения
При отсутствии коррекции состояния прогноз церебральной формы неблагоприятный. Заболевание неуклонно прогрессирует и ведет к слабоумию и инвалидности пациента. Надпочечниковая недостаточность может осложниться аддисоническим кризом – резкое падение артериального давления, лихорадка, судороги. При отсутствии лечения развивается острая сердечная и почечная недостаточность, кома и смерть.
Диагностические методы
Поскольку болезнь имеет наследственную природу, диагностика начинается с изучения анамнеза жизни родителей и членов семьи. Далее проводится осмотр пациента и выявление клинических симптомов.
Точный диагноз ставят на основании результатов лабораторных и инструментальных исследований:
биохимический анализ крови – определение электролитов, соотношения количества различных видов жирных кислот;
исследование крови на гормоны – определение уровня содержания кортизола, адренокортикотропного гормона;
анализ спинномозговой жидкости – при церебральной форме часто наблюдается повышенное содержание белка;
магнитно-резонансная томография – на снимках мозга отмечаются изменения белого вещества в области мозолистого тела, затылочных и теменных долей в виде гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2, на более поздних стадиях происходит активное накопление контрастного вещества в очагах демиелинизации;
электронейромиография – регистрируется снижение скорости проведения нервного импульса при исследовании соматосенсорных, слуховых, зрительных потенциалов;
молекулярно-генетическая диагностика – определение нуклеотидной последовательности в генах Х-хромосомы, для заболевания характерны точечные мутации гена ABCD1 или потеря участка хромосомы, характер мутации не связан с тяжестью заболевания.
Лечение
Диагноз адренолейкодистрофии можно установить на стадии, предшествующей клиническим проявлениям болезни. Качество жизни пациента зависит от своевременно установленного диагноза.
Существует несколько подходов к лечению, применение которых зависит от формы заболевания:
Диетотерапия в сочетании с применением масла Лоренцо (смесь эруковой и олеиновой кислот 1:4). В рационе следует исключить жирные сорта мяса, колбасы, жирную рыбу, масло, молочные продукты, шоколад, орехи. Эффективность диеты доказана только до клинических проявлений болезни.
Симптоматическая терапия церебральных и неврологических нарушений. Назначаются ноотропные средства, витамины, миорелаксанты. Терапия подбирается индивидуально в соответствии с клинической картиной.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Основной метод лечения церебральных форм на ранней стадии. Биологический материал донора способен остановить течение болезни и снизить симптоматику в течение 6-12 месяцев.
Физиотерапия. Пациентам с адреномиелонейропатией назначают акупунктуру, массаж, лечебную физкультуру.
Пациенты с установленным диагнозом находятся под диспансерным наблюдением эндокринолога, невролога, психиатра. Периодические медосмотры и контрольные обследования позволяют отследить начало новых проявлений болезни и вовремя скорректировать терапию.
Экспериментальные методы лечения
Несмотря на разработанные схемы лечения, заболевание имеет неблагоприятный прогноз и снижает качество жизни пациента. В настоящее время ведутся исследования методов лечения адренолейкодистрофии, которые позволят вывести терапию заболевания на новый уровень эффективности.
Наиболее перспективным направлением является генная терапия с введением лентивирусного вектора, с помощью которого будет восстановлен дефектный ген. Второй вариант воздействия на генный аппарат – стимуляция экспрессии гена ALDRP, сходного с поврежденным, что компенсирует нарушенную функцию.
Профилактические меры
Планирование беременности и медико-генетическая консультация будущих родителей, имеющих в семье случаи заболевания адренолейкодистрофией, является наиболее эффективной мерой первичной профилактики заболевания. Врач-генетик определяет вероятность рождения ребенка с патологией, учитывая семейный анамнез родителей.
Во время беременности возможна пренатальная диагностика плода биохимическими методами или исследованием ДНК.
При подозрении на заболевание пациенту проводят полную диагностику с целью выявления заболевания на доклинической стадии, когда диетотерапия и медикаментозная коррекция дает хороший результат и возможность продлить полноценную жизнь пациенту.
Когда срочно к врачу?
Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у ребенка или взрослого с подозрением на адренолейкодистрофию (или уже установленным диагнозом) возникли следующие симптомы:
Внезапное резкое ухудшение поведения, гиперактивность или, наоборот, заторможенность, спутанность сознания.
Быстрое нарастание неврологических нарушений (слабость в ногах, нарушение походки, онемение).
Затрудненное мочеиспускание или недержание мочи/кала.
FAQ
Что такое адренолейкодистрофия (АЛД)?
Это редкое наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, поэтому болеют в основном мальчики. Из-за генетической поломки в организме нарушается расщепление определенных жирных кислот. Они накапливаются в клетках, что приводит к повреждению миелиновой оболочки нервов (подобно "оголению проводов") и дисфункции надпочечников. Заболевание прогрессирует и может проявляться по-разному: от тяжелого поражения мозга до медленно прогрессирующей нейропатии.
Каковы основные формы заболевания?
Выделяют три основные формы. Церебральная форма — самая тяжелая, начинается в детстве, быстро прогрессирует, вызывая деменцию, слепоту, потерю движений. Адреномиелонейропатия — более медленно прогрессирующая форма у взрослых, поражающая спинной мозг и нервы, приводит к слабости в ногам и нарушению тазовых функций. Изолированная надпочечниковая недостаточность — без неврологических симптомов.
Как диагностируют АЛД?
Диагностика включает: анализ крови на уровень очень длинноцепочечных жирных кислот (их повышение — ключевой маркер), МРТ головного мозга (выявляет характерные изменения белого вещества), гормональные тесты для оценки функции надпочечников и молекулярно-генетический анализ для подтверждения мутации в гене ABCD1. Важно диагностировать болезнь как можно раньше.
Существует ли лечение?
Для церебральной формы на ранней стадии эффективна трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга), которая может остановить прогрессирование. Для лечения надпочечниковой недостаточности используется пожизненная заместительная гормональная терапия. Симптоматическое лечение и реабилитация помогают поддерживать качество жизни. Экспериментальные методы, такие как генная терапия, активно изучаются.
Может ли «Масло Лоренцо» вылечить болезнь?
"Масло Лоренцо" (смесь олеиновой и эруковой кислот) может нормализовать уровень жирных кислот в крови, если его начать принимать до появления симптомов. Однако оно не лечит уже начавшееся повреждение мозга и не останавливает неврологическое прогрессирование. Это профилактическая, а не лечебная мера.
Источники информации
Eichler F., Duncan C., Musolino P.L., et al. Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. New England Journal of Medicine. 2017;377(17):1630–1638. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28976817/.
Cartier N., Hacein-Bey-Abina S., Bartholomae C.C., et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009;326(5954):818–823. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19965479/.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) / HRSA Condition Review Workgroup. Evidence Report: Newborn Screening for X-Linked Adrenoleukodystrophy. 2017. URL (CDC Stacks PDF): https://stacks.cdc.gov/view/cdc/69736.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению Х-сцепленной адренолейкодистрофии. - 2013.
Адренолейкодистрофия в сочетании с адреномиелоневропатией и лечение больного пероральным масло Лоренцо/ Евтушенко С.К., Евтушенко И.С.// Международный неврологический журнал. - 2012. - №5.
